交叉设计RCT的特点
交叉设计（Crossover Design）是一种RCT设计，参与者依次接受两种或多种干预（如A→B或B→A），中间通常设置“洗脱期”（Washout Period）以减少残留效应（Carryover Effect）。其优势是减少个体间变异，提高统计效率，但需特别注意以下问题：
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残留效应：前一期干预可能影响后一期结果。
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周期效应：试验时间延长可能引入外部因素干扰。
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脱落偏倚：参与者可能因试验周期长而退出。
Meta分析中的质量评价
工具：
Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2.0）的交叉设计扩展：专门评估交叉RCT的偏倚风险。
交叉试验RoB2.0（2021修订版）的解读
交叉试验（crossover trial）是一种将平行对照与自身前后对照相结合的特殊设计，最常见的是两阶段交叉设计，即把受试者分配为两组，即两个序列（sequence），第一个序列组先接受干预措施A，经过洗脱期（washout period，也译作清洗期）后再接受干预措施B，而第二个序列组先接受干预措施B，经过洗脱期后再接受干预措施A，这样就设置了两个序列组之间的同期平行对照、每个序列组内两种干预措施的自身前后对照。受试者在不同阶段的基线情况、试验环境可能不同，由此产生的阶段效应（period effect）可能会影响到对处理效应（treatment effect）的估计。为减小阶段效应造成的偏倚，需要在试验设计时尽量将随机分配的组间受试者比例调整为1∶1，在统计分析时不仅要采用配对检验，还需要分析阶段效应[1]。另外，如果第一阶段干预措施的处理效应持续过久，或者在相邻的两个阶段之间洗脱期不够，则会影响到对第二阶段干预措施处理效应的估计，这种情况称为延滞效应（carryover effect，也译作剩余效应）。通过适当地延长洗脱期或者适当延长结局指标的观察时间，可以减小延滞效应造成的偏倚[1]。
正是因为考虑到阶段效应和延滞效应，2016版整群随机试验RoB2.0中额外添加了一个领域—“阶段效应和延滞效应的偏倚”（bias arising from period and carryover effects in a crossover trial）[2]。延续至2021版，交叉试验RoB2.0[14]设置了6个领域：随机化过程中的偏倚、阶段效应和延滞效应的偏倚、偏离既定干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚和选择性报告结果的偏倚。各领域的具体评价方法详见表1。阶段效应和延滞效应的偏倚风险的决策路径见图1，选择性报告结果的偏倚风险的决策路径见2；其他4个领域偏倚风险的决策路径与针对个体平行设计的RoB2.0主要版本（2019修订版）基本一致，限于篇幅，不再赘述，可参阅已发表文献[3]。
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领域 |
信号问题 |
供选答案 |
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随机化过程中的偏倚 |
1.1 分配序列是否随机？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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1.2 直至受试者参加并分配到干预措施，分配序列是否隐藏？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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1.3 在第一阶段开始时，组间基线差异是否提示随机化过程中有问题？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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阶段效应和延滞效应中的偏倚 |
S.1 两组受试者人数是否相等或者几乎相等？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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S.2 若S.1回答N/PN/NI：在分析中是否考虑了阶段效应？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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S.3 在第二阶段的结局测量之前，是否有足够的时间来消除延滞效应？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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偏离既定干预措施的偏倚（干预措施分配的效果） |
2.1 在试验的每个阶段中受试者是否知道他们分配到哪种干预措施？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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2.2 在试验的每个阶段中护理人员和干预措施提供者是否知道受试者分配到哪种干预措施？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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2.3 若2.1或2.2回答Y/PY/NI：是否存在由于研究环境造成的偏离既定干预措施的情况？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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2.4 若2.3回答Y/PY：偏离既定干预措施的情况是否很可能影响结局？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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2.5 若2.4回答Y/PY/NI：偏离既定干预措施的情况是否在不同干预措施间均衡？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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2.6 是否采用了恰当的分析方法估计干预措施分配的效果？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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2.7 若2.6回答N/PN/NI：分析受试者时分组错误是否有（对结果）造成实质影响的潜在可能？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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偏离既定干预措施的偏倚（干预措施依从的效果） |
2.1 在试验的每个阶段中受试者是否知道他们分配到哪种干预措施？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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2.2 在试验的每个阶段中护理人员和干预措施提供者是否知道受试者分配到哪种干预措施？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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2.3 ［如果适用］若2.1或2.2回答Y/PY/NI：重要的计划外的干预措施是否在不同干预措施间均衡？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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2.4 ［如果适用］未完成干预措施的情况是否有可能影响结局？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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2.5 ［如果适用］不依从干预措施的情况是否有可能影响受试者结局？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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2.6 若2.3回答N/PN/NI，或2.4或2.5回答Y/PY/NI：是否采用了恰当的分析方法估计干预措施依从的效果？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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结局数据缺失的偏倚 |
3.1 是否可以获取全部或者几乎全部受试者的结局数据？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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3.2 若3.1回答N/PN/NI：是否有证据证明结局数据的缺失没有对结果造成偏倚？ |
NA/Y/PY/PN/N |
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3.3 若3.2回答N/PN：结局数据的缺失是否有可能依赖于其真值？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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3.4 若3.3回答Y/PY/NI：结局数据的缺失是否很可能依赖于其真值？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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结局测量的偏倚 |
4.1 结局测量方法是否不恰当？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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4.2 在每个序列组内，结局测量或认定是否有可能在不同干预措施间有差异？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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4.3 若4.1回答N/PN/NI：结局测量者是否知道受试者接受到哪种干预措施？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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4.4若4.3回答Y/PY/NI：如果知道接受哪种干预措施，是否有可能影响结局测量？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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4.5 若4.4回答Y/PY/NI：如果知道接受哪种干预措施，是否很可能影响结局测量？ |
NA/Y/PY/PN/N/NI |
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选择性报告结果的偏倚 |
5.1 结果的数据分析是否与在获取揭盲的结局数据之前就已预先确定的分析计划相一致？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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5.2 正在评估的数值结果是否很可能是从多个合格的结局测量（例如：多个分值、多个定义标准、多个时间点）的结果中选择性报告的？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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5.3 正在评估的数值结果是否很可能是从多个合格的数据分析的结果中选择性报告的？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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5.4 虽然获取了两个阶段的数据，是否有结果因确认受延滞效应影响而无法使用？ |
Y/PY/PN/N/NI |
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Y：是；PY：很可能是；PN：很可能否；N：否；NI：没有信息；NA：不适用。 |
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表 1 交叉试验RoB2.0（2021修订版）各领域评价的信号问题和供选答案
图 1 阶段和延滞效应中的偏倚领域决策路径图
图 2 选择性报告结果的偏倚
常见误区与规避策略
总结
交叉设计RCT的Meta分析需特别关注残留效应、周期效应和配对数据分析方法。质量评价应结合交叉设计专用工具，风险评估需通过敏感性分析和亚组分析控制潜在偏倚。最终结果需明确标注交叉设计的局限性，并在解释时保持谨慎。
参考文献：
[1]Higgins JPT, Li T, Sterne J. Revised Cochrane risk of bias tool for randomized trials (RoB 2): additional considerations for crossover trials (Preliminary tool version, 18 March 2021). available at: https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool/rob-2-for crossover-trials.
[2]Higgins JPT. Revised Cochrane risk of bias tool for randomized trials (RoB 2.0): additional considerations for cross-over trials (20 October 2016). available at: https://www.riskofbias.info/welcome/ rob-2-0-tool/archive-rob-2-0-cross-over-trials-2016.
[3]刘津池, 刘畅, 华成舸. 随机对照试验偏倚风险评价工具 RoB2(2019修订版)解读. 中国循证医学杂志, 2021, 21(6): 737 744.
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