公共数据库中的阳性率过低的疾病研究应当如何优化研究设计？

本期分享的是一直以来都困扰大家一个问题：公共数据库中的阳性率过低的疾病研究应当如何优化研究设计？

首先，我们必须要给大家一个确切的回答：阳性率过低疾病的研究也可以发表，但是需要采取一些方法来使研究结果更加准确可信。

我们为大家提供了三个思路进行评估这个小样本数据的研究设计形式：

1️⃣ 倾向性评分匹配（PSM）：

目的：采用匹配、回归调整、加权、分层的方法来均衡各组间协变量的差异，避免过大的选择偏倚。

方法：从对照组中选出与疾病组中某一个体倾向性评分值相同或相近的个体进行配对。

优势：

• 将对混杂因素的控制转为对倾向值的控制，以达到“降维”和控制混杂偏倚的目的。

• 解决了多个非研究因素的“多维”问题和潜在的自变量共线性问题。

注意事项：匹配的变量不要过多，因为匹配的变量越多会导致删除的病例越多，从而还是会造成选择性偏倚。

2️⃣ Lasso回归：

目的：通过最小化绝对值来进行回归分析，从而实现变量选择和参数估计，使我们纳入模型的变量更加准确。

方法：在线性回归的基础上，加入正则项来约束模型，使得纳入模型的变量存在一定条件，避免我们在使用阳性率较低的疾病时出现选择偏倚。

优势：可以使得在系数正则化的同时，尽量也使系数稀疏化。

扩展：除Lasso回归外，我们还可以采用Boruta算法等方法来筛选变量，在阳性事件很低的疾病中选择少而准确的协变量（真正对结局重要）可以帮助我们避免模型的过拟合。

3️⃣ 多个数据库进行联合研究：

目的：针对某一数据库中结局发生阳性率较低的疾病，采用其他数据库的结果进行外部验证或相对比，验证结果的稳定性。

方法：采取多个数据库，解决不同数据库中的同一科学问题，将两个数据库结果对比，保证结果的鲁棒性。

优势：可以联合多个数据库的数据，使得研究结论更准确可信。

基于以上提到的所有方法，我们以每种方法的1-2篇典型的高分文献为例给大家展示在文献中时如果应用这样的设计思路来解决阳性率过低的情况的。

案例分析

 设计1：倾向性匹配评分（PSM） 

案例一：

标题：Dietary vitamin E intake and risk of Parkinson's disease: a cross-sectional study (中科院二区，IF=5.1)

帕金森（PD）发病率：182/13340=1.36%

背景：目前关于膳食维生素E摄入量与帕金森病（PD）风险之间关联的证据有限。研究旨在探讨美国40岁以上成年人膳食维生素E摄入量与帕金森病之间的关联。

方法：开展了一项横断面研究，数据来源于2009年至2018年美国国家健康与营养调查（NHANES）。共纳入13340名参与者。为了识别参与者的不同特征，采用倾向评分匹配（PSM）来降低选择偏倚和混杂因素的影响。使用加权单变量和多变量logistic回归分析了匹配前后膳食维生素E摄入量与帕金森病（PD）之间的关联。然后，使用限制性三次样条（RCS）来直观地描述可能的非线性关系。最后，进行了亚组分析，以进一步探讨膳食维生素E摄入量与帕金森病之间的关系。

结果：根据加权单变量和多变量logistic回归分析，匹配前后维生素E摄入量均与帕金森病风险呈负相关。RCS分析结果显示，匹配前后维生素E摄入量与帕金森病之间不存在非线性负相关关系。亚组分析表明，年龄可能影响维生素E与帕金森病之间的负相关性（交互作用P<0.05）。

结论：在40岁以上的参与者中，维生素E摄入量与帕金森病风险呈负相关。数据可能支持将补充维生素E作为预防帕金森病发生的干预策略。

案例二：

标题：Associations between body mass index and all-cause mortality among individuals with psoriasis: results from the NHANES database retrospective cohort study (中科院二区，IF=5.1)

银屑病发病率：618/22876=2.70%

背景：既往研究表明，BMI与银屑病患者的全因死亡率之间可能存在正相关性，但尚缺乏直接证据。该研究旨在填补这一空白。

方法：利用了2003-2006年和2009-2014年两个时期的美国国家健康与营养调查。（NHANES）数据。参与者的体重指数（BMI）被分为三类：偏瘦（BMI≥25）、超重（25≤BMI≥30）和肥胖（BMI≥30）。银屑病状况通过自我报告确定。主要结局指标为截至2019年12月的全因死亡率。考虑了多个协变量，例如社会人口学因素以及吸烟和饮酒史。统计分析主要包括Kaplan-Meier生存分析、限制性三次样条（RCS）和多变量Cox回归（MCR）。还应用倾向评分匹配（PSM）来验证研究结果的稳健性。

结果：在22,876名参与者中，618名（2.70%）报告有银屑病病史。多因素回归分析（MCR）的总体效应显示，在银屑病患者中，较高的基线BMI与全因死亡风险增加独立相关，BMI每增加一个单位，死亡风险增加5.5%[风险比（HR）=1.055，95%置信区间（CI）：1.004-1.110，p=0.035]。倾向性评分匹配（PSM）后，这种显著相关性仍然存在。在男性、吸烟者和60岁以下人群中，这种统计学意义上的正相关性一致。然而，在无银屑病病史的个体中未发现这种关联。此外，根据限制性三次样条（RCS）和分层分析，在银屑病患者中，体型偏瘦和超重人群的死亡风险无显著差异。

结论：研究结果表明，较高的BMI与银屑病患者（尤其是肥胖患者）全因死亡风险显著相关。然而，超重对这种关系的影响仍有待深入研究。此外，为了进一步探究这些关联，亟需采用BMI以外的其他体脂评估指标。

 设计2：采用Lasso回归或Boruta算法筛选变量避免明显过拟合 

案例一：Lasso回归

标题：Exploring the association between relative fat mass and psoriasis risk: insights from the NHANES data(中科院三区，IF=4.2)

银屑病发病率：151/6006=2.51%

背景：银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，常伴有多种系统性疾病，严重影响患者的生活质量。近期研究表明，肥胖是银屑病的主要危险因素。相对脂肪量（RFM）是一种测量肥胖的创新方法，能够更精确地估算体脂百分比。因此，该研究旨在探讨RFM与银屑病之间的关联及其作为疾病预测指标的潜力。

方法：该研究分析纳入了2003年至2006年间开展的美国国家健康与营养调查（NHANES）中的6006名受试者，其中151人患有银屑病。采用加权多变量逻辑回归、限制性三次样条（RCS）、亚组分析和交互作用检验来评估RFM与银屑病之间的关联。使用ROC曲线比较RFM与传统肥胖指标（WWI、BRI）。此外，采用LASSO回归分析来识别与银屑病发病风险显著相关的临床因素。

结果：研究发现，RFM与银屑病风险呈显著正相关。RFM每增加一个单位，患银屑病的几率增加7%（95% CI：1.03至1.12）。RFM的预测能力优于包括BMI、WWI和BRI在内的传统指标（AUC=0.573）。亚组分析和交互作用检验表明，RFM与银屑病的关系与糖尿病状态存在显著的交互作用，糖尿病患者的相关性较弱。构建的包含RFM、年龄、膳食总糖、教育水平、心脏病史和高血压的银屑病风险预测模型取得了令人鼓舞的结果。

结论：这项研究表明，在预测风险方面，RFM优于传统的体格测量方法。它还提供了初步证据，证实了RFM与银屑病发病概率之间存在正相关关系。该银屑病风险预测模型凸显了RFM作为一种有价值的方法在临床和公共卫生领域的有效性，旨在通过提供早期风险评估和个性化临床策略的实用工具，减轻银屑病相关问题的影响。

案例二：Boruta算法

标题：Evaluating the role of insulin resistance in chronic intestinal health issues: NHANES study findings (中科院二区，IF=5.1)

慢性腹泻发病率：463/6133=7.5%；慢性便秘发病率：450/6133=7.4%

背景：肠道健康问题影响着全球约20%的人口，然而胰岛素抵抗（IR）与肠道健康之间的关系仍不甚明了。该研究评估了五种IR替代指标——稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）、甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）、按体重指数校正的TyG（TyG-BMI）、甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）和估计葡萄糖处置率（eGDR）——对成人慢性腹泻和便秘的鉴别能力。

方法：该研究利用2005-2010年美国国家健康与营养调查（NHANES）的数据，分析了五种胰岛素抵抗（IR）替代指标与成人慢性腹泻/便秘之间的关联。通过Boruta算法筛选与慢性肠道疾病有关的因素，并纳入加权多元逻辑回归模型。采用限制性三次样条（RCS）分析、阈值效应分析和受试者工作特征（ROC）曲线评估这些关联。

结果：该研究共纳入6133名参与者，其中7.5%患有慢性腹泻，7.4%患有慢性便秘。经调整混杂因素后，多因素logistic回归分析显示，HOMA-IR（OR：1.02，95% CI：1.00-1.04）、TyG（OR：1.28，95% CI：1.05-1.55）和TyG-BMI（OR：1.01，95% CI：1.00-1.01）与慢性腹泻呈显著正相关，而eGDR则呈负相关（OR：0.88，95% CI：0.80-0.96）。未观察到胰岛素抵抗替代指标与慢性便秘之间存在显著相关性。RCS和阈值效应分析表明，TG/HDL-C与慢性腹泻之间存在非线性关系：TG/HDL-C每升高1个单位（低于7.33的阈值），腹泻风险增加11%（95% CI：1.05-1.17）。ROC分析表明，TyG-BMI（AUC：0.656 vs. 0.644）和eGDR（AUC：0.652 vs. 0.644）显著提高了基线模型对慢性腹泻的区分能力，而HOMA-IR和TyG则未显示出具有统计学意义的增强作用。

结论：IR替代指标与慢性腹泻有显著相关性，但与慢性便秘无关，这凸显了它们作为筛查普通人群腹泻的生物标志物的潜力。

 设计3：联合多个数据库 

案例一：

标题：The impact of serum uric acid on biological aging and mortality risk: insights from the NHANES and CHARLS cohorts (中科院二区，IF=5.1)

CHARLS高尿酸血症发病率：323/5940=5.4%；NHANES高尿酸血症发病率：5402/26192=20.6%

目的：作者分析了NHANES（1999-2010年）和CHARLS（2011-2015年）队列的数据，以探究SUA对生物衰老的影响。广义线性回归模型评估了SUA对生物衰老标志物[ΔKDM-BA、ΔPhenoAge和异质负荷(AL)]的影响，而Cox回归模型则评估了其与全因死亡和过早死亡的关联。使用限制性三次样条函数(RCS)评估了SUA水平与衰老标志物（ΔKDM-BA、ΔPhenoAge和AL）以及全因死亡和过早死亡之间的剂量-反应关系。

结果：在两个队列中，SUA水平升高均与衰老加速显著相关。在NHANES队列中，SUA每增加1mg/dL，ΔKDM-BA寿命增加0.52年（95% CI：0.43-0.61，p<0.0001），AL寿命增加0.38年（95% CI：0.29-0.47，p<0.0001）。在CHARLS队列中，SUA同样与ΔKDM-BA寿命增加0.65年（95% CI：0.57-0.74，p<0.0001）和AL寿命增加 0.15年（95% CI：0.12-0.18，p<0.0001）相关。RCS分析显示，在NHANES中，SUA与ΔKDM-BA之间存在非线性关联，当SUA水平超过4.16mg/dL时，衰老加速更为明显（非线性p<0.0001）。在CHARLS中，SUA与ΔKDM-BA呈现非线性关系（非线性p=0.01）。此外，在NHANES中，SUA水平与全因死亡率（HR：1.04，95% CI：1.01-1.07，p=0.01）和过早死亡率（HR：1.06，95% CI：1.00-1.13，p=0.046）增加相关。RCS分析进一步表明，SUA水平与全因死亡率和过早死亡率之间均呈U型非线性关系。相比之下，在CHARLS队列中，SUA与死亡结果无显著关联。

结论：在美国和中国人群中，血尿酸升高与生物衰老加速相关，但其与死亡率的关联仅在NHANES队列中得到证实。这些发现凸显了血尿酸作为潜在衰老标志物的作用，并呼吁开展针对特定人群的进一步研究。

结论

通过本期分享的多篇不同数据库中的最新SCI，对于结局事件发生率较低的疾病，我们也可以采取不同的方法来解决这个对应的问题，重点是我们需要明白我们需要解决的科学问题以及在这个问题下可能会出现的错误和问题，基于此，再采取不同的方法来处理这些问题，保证结果的可信和准确。

一个数据库是一个世界，而非一块砖。除了上述我们提到的方法可以解决我们的问题外，我们也可以从其他思路出发去解决问题，努力让我们的研究结果稳定可信，达到发文的标准。