定义：昼夜节律综合征（CircS）是近年来提出的一个整合性健康风险概念，它不仅涵盖传统代谢综合征的核心成分，还纳入了睡眠与心理行为因素。CircS 被定义为同时满足以下七项指标中至少四项：中心性肥胖、高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇、高血压、高血糖、睡眠时间不足 6 小时/天，以及抑郁症状（PHQ-9 评分 ≥10）。该综合征通过综合反映代谢、心血管、睡眠及情绪健康的多维度失调，被认为比传统代谢综合征更能全面评估个体生理节律紊乱与全身健康风险。
公式：CircS 采用复合评分法，不设单一计算公式，其判定基于七个二分类指标（符合 =1，不符合 =0）。总分计算公式可表述为：
其中 Ii 表示第 i 个组分是否达标。总分 ≥4 分即判定为存在昼夜节律综合征。
指标解读：昼夜节律综合征作为一个新兴的多系统健康评估工具，其优势在于整合了代谢异常与行为心理因素，能更全面反映机体在节律失调状态下的整体负荷。相较于传统代谢综合征，CircS 加入了“睡眠时长＜6小时”与“抑郁症状（PHQ-9≥10）”这两个关键行为与心理维度，这使其不仅能评估代谢健康，还能捕捉到与昼夜节律紊乱密切相关的神经内分泌与行为表型。研究显示，CircS 在预测心血管疾病、全因死亡率等方面优于传统代谢综合征，尤其在老年人群、癌症幸存者等高危群体中表现出更强的风险评估能力。其各组分——如中心性肥胖、高血压、高血糖等，均与慢性炎症、氧化应激及免疫失调等衰老核心机制密切相关，从而使得 CircS 成为一个能够反映生物年龄加速和全身老化进程的强有力临床标志。此外，CircS 的评估方法简单、无需复杂仪器，适合在流行病学调查和临床筛查中推广应用，有助于早期识别高衰老风险个体并进行针对性干预。
案例文章：
以一篇发表于 International Journal of Surgery（IF=10.3/中科院2区）的文章为例，为大家介绍 CircS 这一指标。
文章解读：这篇文章采用横断面与纵向随访相结合的研究设计，通过四种生物衰老指标评估生物衰老进程，包括 Klemera-Doubal 生物年龄（KDM 年龄）、表型年龄（PhenoAge）及其对应的年龄加速值（KDM-AA 与 PhenoAge-AA）。研究采用调查加权线性回归模型、限制性立方样条（RCS）回归、Cox 比例风险模型以及基于 Cox 框架的中介效应分析，系统探讨昼夜节律综合征（CircS）与生物衰老之间的关联，并进一步检验生物衰老在 CircS 与全因死亡率关系中的中介作用，所有分析均按癌症史进行分层。
研究方法：
该研究为一项基于美国人群的回顾性队列研究，数据来源于美国国家健康与营养检查调查（NHANES）2007–2018 年的六个连续周期。经过多步骤筛选（包括排除年龄 <20 岁、孕妇、关键变量缺失者等），最终纳入 10,191 名 20 岁及以上成年人。研究收集的协变量涵盖人口统计学特征（年龄、性别、种族、教育程度、贫困收入比、婚姻状况）、行为因素（吸烟、饮酒）、以及癌症患病史。癌症状态通过参与者自我报告的医生诊断确定。CircS 依据七个组分的满足情况进行评分（每满足一项得 1 分），总分 ≥4 分判定为存在 CircS。生物衰老指标通过 R 包“BioAge”计算，年龄加速值为生物年龄对时序年龄回归后的残差。死亡率数据通过关联国家死亡指数（NDI）获取，随访截止至 2019 年 12 月 31 日。统计分析采用 R 4.3.1 软件，运用复杂抽样加权方法，并进行了包括替换 CircS 定义、调整额外生活方式与营养协变量在内的多种敏感性分析以验证结果稳健性。
基于上述人群，建立多变量线性回归模型来评估昼夜节律综合征（CircS）与四种生物衰老指标之间的关联，其中 CircS 被同时分析为二分类变量（存在/不存在）和连续变量（评分每增加 1 个单位）。研究构建了四个调整层次逐步深入的模型：模型1未调整任何协变量；模型 2 调整了人口统计学因素，包括年龄、性别、种族、教育程度、贫困收入比（PIR）和婚姻状况；模型 3 在模型 2 的基础上进一步纳入了行为因素（吸烟、饮酒）与癌症患病史；模型 4 则在模型 2 的基础上加入了 CircS 与癌症状态的交互项，以检验效应修饰作用。
此外，为探究 CircS 评分与生物衰老指标之间潜在的剂量-反应关系，研究采用了基于多变量线性回归的限制性立方样条（RCS）模型进行分析，并依据癌症状态进行分层。样条函数设置 4 个节点，非线性关系通过似然比检验进行判断。
鉴于上述分层 RCS 分析提示癌症状态可能修饰 CircS 与衰老的关系，研究进一步在所有回归模型中纳入了 CircS 与癌症状态的交互项进行正式检验，并依据癌症史（有/无）进行了分层分析，以分别呈现不同人群中的关联模式。
为明确生物衰老在 CircS 与全因死亡率关联中的潜在作用路径，研究在调整模型 3 协变量的 Cox 比例风险模型框架下，运用 R 包“mediation”进行了因果中介分析。该分析将四种生物衰老指标分别设为中介变量，通过 100 次蒙特卡洛模拟，分解 CircS 对死亡率的总效应为直接效应和间接效应（中介效应），并计算中介效应所占比例。所有分析均使用调查权重以体现 NHANES 数据的全国代表性。
主要结果：
模型调整表
模型 1 为原始模型；模型 2 对协变量进行了调整；模型 3 还进一步对癌症状况进行了调整；模型 4 包含了昼夜节律癌症状况这一因素。
按癌症状况分层后 CircS 与生物衰老指标之间的关联
直观展示了在癌症幸存者和无癌人群中，CircS 的存在及其评分与四种生物衰老指标加速之间的正向关联，且效应大小在无癌人群中更强。
按癌症状况分层后，CircS 与生物衰老之间的非线性关联
通过限制性立方样条曲线揭示，CircS 评分与生物衰老的关联在无癌人群中呈非线性加速趋势，而在癌症幸存者中则呈近似线性关系。
昼夜节律综合征与全因死亡率的关联
展示了 CircS 与全因死亡率风险之间的关联，以及在模型中纳入不同生物衰老指标后，该关联的衰减情况。
按癌症状态分层的生物衰老在 CircS- 死亡率关联中的中介分析
揭示了在无癌人群中，生物衰老是 CircS 导致死亡率升高的主要中介路径；而在癌症幸存者中，生物衰老则表现为抑制型中介，其有害的间接效应掩盖了 CircS 轻微的直接保护效应。
研究结论：
昼夜节律综合征（CircS）与生物衰老加速显著相关，其剂量-反应模式因癌症状态而异：在无癌人群中呈非线性加速关系，而在癌症幸存者中则为线性关联。中介分析进一步揭示，生物衰老在无癌人群中是 CircS 导致死亡率升高的关键中介路径；而在癌症幸存者群体中，生物衰老扮演了抑制型中介的角色，其强有害的间接效应掩盖了 CircS 可能存在的微弱直接保护作用。
指标结论：
昼夜节律综合征（CircS）是一个整合了代谢异常（如中心性肥胖、高血压、高血糖）与行为心理因素（睡眠不足、抑郁）的多维度健康风险综合指标。它超越了传统代谢综合征的范畴，通过同时评估代谢健康与节律失调的行为表型，能够更全面、更敏锐地反映机体因节律紊乱所承受的全身性生理负荷，从而成为预测生物衰老加速和全因死亡风险的强大工具。
与单一代谢指标或传统代谢综合征相比，CircS 的优越性体现在其多维整合性——它将致衰老的核心代谢驱动因素与关键的神经行为表现相结合；更强的风险预测能力——研究证实其在预测心血管疾病和全因死亡率方面优于传统代谢综合征；以及临床实用性——其组分易于通过问卷、体格测量和常规生化检查获得，适合用于大规模人群筛查和临床风险评估。
因此，CircS 是一个具有重要公共卫生与临床价值的综合生物标志物。它有助于高效识别处于生物衰老加速和早亡高风险状态的个体，特别是癌症幸存者等脆弱人群。这为实施针对性的昼夜节律优化干预（如睡眠管理、定时锻炼、光照调节等）和制定分层健康管理策略提供了科学依据。未来研究可进一步探索 CircS 与特定器官衰老、治疗反应及长期功能结局的关联，以推动其在精准预防和个体化慢病管理中的深入应用。
主要创新性与优点：
指标创新：提出并验证了整合性健康风险标志物
超越传统框架：所采用的“昼夜节律综合征”指标，创新性地将经典的代谢异常组分（如肥胖、高血压）与关键的行为/心理组分（睡眠不足、抑郁）相结合。这打破了传统代谢综合征的局限，构建了一个更全面反映“生理节律失调-全身健康负荷”的多维度表型，理论框架更具前沿性和系统性。
方法创新：精细化的分层与中介分析
癌症状态分层：研究没有停留在整体人群分析，而是前瞻性地依据癌症史进行分层。这使得研究能够揭示 CircS 在“高负荷”（癌症幸存者）与“常规负荷”（无癌人群）两类群体中截然不同的作用模式（线性 vs. 非线性，中介 vs. 抑制中介），发现了极具临床启示的异质性效应。
先进的中介效应辨析：不仅验证了生物衰老的中介作用，更在癌症群体中识别出“抑制型中介”这一复杂统计现象，并给出了合理的临床解释（医疗监控带来的保护效应被衰老加速的有害效应掩盖），体现了对因果路径深度挖掘的能力。
分析严谨性与透明度
多维衰老标志物：同时采用 KDM 年龄和表型年龄两种主流计算方式及其加速值，从不同算法角度交叉验证结论，增强了结果的稳健性。
充分的敏感性分析：通过调整额外协变量（体力活动、膳食指数、微量元素）、采用更宽松的 CircS 定义等方式，多角度检验了核心结论的可靠性，显著提升了研究的说服力。
流程公开透明：明确说明使用公开数据库及代码包，遵循 STROCSS 报告规范，符合当前开放科学的高标准。
研究的局限性与不足：
尽管研究设计严谨，但作者也客观指出了以下几点局限，这些也是未来研究可以深化的方向：
因果推断的固有局限：核心暴露（CircS）与中介变量（生物衰老）的关联基于横断面数据测定，无法严格确立时间先后顺序，限制了因果关系的绝对断定。
测量误差与信息偏倚：癌症病史、CircS 中的睡眠和抑郁组分等主要依赖于自我报告，可能存在回忆偏倚或误报。癌症组缺乏治疗细节、分期、确诊后时间等关键信息，导致该亚组内部存在未被测量的巨大异质性。
潜在的选择偏倚：研究采用完整病例分析，排除大量数据缺失者。敏感性分析提示最终纳入人群可能比排除人群更健康，这可能高估了 CircS 在一般人群中的平均效应。
残留混杂的可能性：尽管调整了多种协变量，但如慢性压力、环境毒素、详细的用药史等与节律和衰老均相关的因素未被测量，可能影响关联估计的纯粹性。
探索性分析的验证需求：在癌症幸存者中发现的“抑制型中介”效应虽然具有启发性，但作为一项新颖且复杂的发现，需要在其他独立队列，特别是前瞻性设计的肿瘤专科队列中进行重复验证。
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